株式会社　インシリコデータ：その他の関連提案；創薬、データ解析、混合分野

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　ここでは、湯田が過去において独自に開発してきたこと、あるいは新たに提案してきたことをその適用分野別にまとめます。なお、ここで提案される内容は総てインシリコ（即ちコンピュータ）上で展開される技術やその応用となります。

本ＨＴＭＬページ内でのキーワード：その他の関連提案
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１．インシリコ創薬関連分野
リード化合物検索（Lead Retrieval)
　化学多変量解析／パターン認識によるリード候補化合物の高速検索の提案。
　検索対象として、当時市販されていた化合物構造変化性の高い一般化合物データベース（化合物ライブラリー）を利用した。構造変化性に起因する検出ミスを最小限に抑えるための工夫（利用するパラメータの制限等）がされている。
（現在実施されているドッキングによるインシリコスクリーニングとはスクリーニング基本技術は異なる。しかし、構造変化性の高い多数の化合物をスクリーニングするというインシリコスクリーニングの考えは全く同じである）

・リード化合物再構築(Lead Re-construction)
　化学多変量解析／パターン認識情報を活用したリード候補化合物の自動創出技術。化合物の自動創出時に化学多変量解析／パターン認識の実施より得られた部分構造情報（部分構造パラメータ利用）を用いることが最大の特徴。また、創出された仮想（バーチャル）化合物は、先のリード化合物検索の実施で予め作成された判別関数を用いて目標薬理活性の有無が判定されます。従って、このリード化合物再構築手法の利点は、
（１）化合物構築に用いる部分構造は、予め化学多変量解析/パターン認識によるデータ解析より得られた情報を用いて厳選されている。
（２）創出された化合物は、予め前記リード化合物検索手法の実施時に得られた判別関数を用いて薬理活性の有無が判定される。
　以上のように、リード化合物再構築により創出された仮想（バーチャル）化合物群は、単純な部分構造の組み合わせによる化合物創出アプローチよりも薬理活性を有する確率が高くなります。
（現在実施されている仮想（バーチャル）化合物自動創出のルーツ的アプローチ）

SARDE（Structure-Activity Relationships by Domain Effects) システム
　湯田が提唱した３Ｄ－ＱＳＡＲ手法。　「領域効果」の導入により、３Ｄ－ＱＳＡＲ実施上常に問題となる過剰適合の問題を解決しました。さらに、通常の３Ｄ－QSARで利用されるパラメータの種類は少ない（電子的、ＬｏｇＰ，ファンデルワールス反撥力程度）のですが、ＳＡＲＤＥで使えるパラメータの種類は極めて多くの種類を利用することが可能となり、要因解析の幅が広がります。

マルチカテゴリー予測(Multi-category Prediction))
　複数の薬理活性を同時並行的に予測（スクリーニング）するアプローチ。
　本アプローチの主目的は複数薬理活性を有する多目的ドラグの発見、および目的外薬理活性のチエックとなります。これにより、過去に合成した自社化合物の再利用や新規薬理活性の再発見や、毒性／代謝等の複数項目の同時チエックの実現を目指します。

「インテグレーテッド概念」の提案
　創薬や機能性化合物のデザイン時には、「薬理活性／ADME／毒性／物性」の全特性を同時評価することの重要性を提唱したもの。この考えの基本は、現在の化合物開発研究の主たるテーマとなりつつあり、近未来にはこの「インテグレーテッド概念」が実用レベルまで高められるでしょう。
　湯田が提唱する「並列インシリコスクリーニング」、「並列インシリコ創薬」、「並列化合物デザイン」はこの概念を実用化する技術であり、湯田が開発した多変量解析／パターン認識の新手法である「ＫＹ法」や「テーラーメードモデリング」はこれらの化合物開発技術を最適化し、より効率のよいものとする基本技術です。
　
　２．データ解析分野
「超球」概念に基づくデータ解析
　データ解析時に、扱うサンプルをＮ次元上でサイズの無い「点」として扱うのでなく、空間的な広がりを持った「球」として扱う事を基本としたデータ解析手法の提案です。
　この考えにより、個々のサンプルは「球」のサイズ情報や、「球」のカラー情報、さらには形状や固さ等の情報を付与することが可能となります。また、サンプルとしての「球」を考える時に、サンプル同士の重なり程度によるクラス判定も可能となり、ファジイ的な考えの導入が容易となります。

　３．複合分野
「インシリコンビ」の提案
　インシリコスクリーニングとコンビナトリアルケミストリーの融合提案です。
　インシリコスクリーニングとコンビナトリアルケミストリーは多数の化合物を扱うという観点で、元々相性の良い技術です。これらの技術はそれぞれドライ研究者およびウエット研究者とが互いに独立に開発してきたと歴史があり、これら二つの技術間でのつながりが欠けていたのが現状です。
　２１世紀の化合物開発という観点で、これら二つの極めて重要な技術をまとめ、より高度で効率の良い化合物開発技術を実現するというアプローチが、「インシリコ」技術と「コンビナトリアルケミストリー」を結びつけた「インシリコンビ」です。

　創薬関連分野

□　創薬関連分野：リード化合物検索（Lead Retrieval)

★　予め構築された判別関数を用いて、化合物データベース内の化合物を対象として薬理活性の有無をインシリコ上で高速に判定する。
　最近、インシリコスクリーニングが創薬の画期的新手法として注目されている。これと同じ提案を湯田は１９８７年に提唱しており、これは本質的にインシリコスクリーニングの先駆けとも言えるアプローチとなります。
　当時は構造－活性相関としてHansch-Fujita法が全盛期でしたが、基本骨格から異なる種々雑多の化合物が存在する化合物データベースを対象としてHansch-Fujita法を用いてスクリーニングを行おうとすると、Hansch-Fujita法の基本原理上の制限事項からこのようなスクリーニングには利用できませんでした。また、ドッキング技術も多数の化合物の高速処理を行なうには当時のコンピュータパワーが不足しており、自動ドッキングが出来るほどの技術も確立していませんでした。このような状況の中で、化学多変量解析／パターン認識によるスクリーニングであるならば、構造変化性の極めて高い一般化合物データベースを対象としたインシリコスクリーニングを実施可能であることを実際の化合物データベースを用いて実証したものです。
　基本骨格まで異なる極めて高い構造変化性に対応し、且つ判別関数作成時に用いたサンプル群と構造的に大きく離れた化合物をヒットさせる目的で、判別関数に用いたパラメータ群は部分構造パラメータのような化合物構造に直結するものは用いず、トポロジカルパラメータのように構造式とパラメータがイメージ的に直結しないパラメータ群を中心として利用することが本アプローチの極めて重要なポイントです。
　本アプローチは現在実施されている、化合物ライブラリーを用いたドッキングによるインシリコスクリーニングと実施目的は同じである。薬理活性の判定が、ドッキング手法によるか、多変量解析／パターン認識による判別関数を用いるかの差異にしか過ぎないが、多変量解析／パターン認識によるアプローチの方が構造変化性対応は高い。。
　なお、当時のコンピュータは化合物の３次元構造を短時間で求められるほどのパワーがなかったので、本アプローチで利用したパラメータは全て２次元構造式パラメータ、および関連パラメータのみに限定されている。
　本アプローチは、近年湯田が提唱してきた「並列創薬」における薬理活性インシリコスクリーニングの基本原理となる。即ち、「並列創薬」の薬理活性スクリーニング部分を担う基本技術が「リード化合物検索」である。
資料：
　日本薬学会第１０７年会京都１９８７発表.pdf

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□　創薬関連分野：リード化合物再構築(Lead Re-construction)

★　基本骨格構造情報と部分構造情報を組み合わせて新たな（仮想）化合物群を構築するという、仮想化合物ライブラリーの考えを多変量解析／パターン認識の技術を用いて実現したものである。１９８８年代に提案されたもので、当時は仮想化合物ライブラリーの考え方がなかった時代である。
　この「リード化合物再構築」の基本的な戦術が以下に示される。
１．部分構造の種類等の選択は多変量解析／パターン認識技術を適用する。
２．部分構造パラメータのみで判別関数を構築する
３．構築された仮想化合物の薬理活性判定を、先に構築された判別関数を適用して行なう。
　以上のように、仮想化合物を創出する時に利用される部分構造リストは、多変量解析／パターン認識のデータ解析により、薬理活性発現に重要な働きをすることが証明されたものを選択している。従って、単に根拠のない部分構造の組み合わせを行なって極めて多数の仮想化合物を創出する場合よりも、最初から薬理活性の高い仮想化合物が厳選して創出されることが期待されるアプローチである。
　また、創出された仮想化合物の薬理活性判定は、部分構造情報判定時に作成された判別関数を用いる、あるいは先の「リード化合物検索」用に作成された判別関数を用いて簡単に薬理活性インシリコスクリーニングを実施出来るので、一石二鳥的アプローチとなる。
資料：lead retrieval and reconstruction

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□　「領域効果」に基づく３Ｄ－ＱＳＡＲシステム「ＳＡＲＤＥ」の提案

　★ＳＡＲＤＥ（Structure- Activity Relationships by Domain Effects)は、湯田が開発した３Ｄ－ＱＳＡＲシステムであり、従来の３Ｄ－ＱＳＡＲ手法が本質的に有する過剰適合の問題をクリアした新手法となる。
・３Ｄ-ＱＳＡＲシステムが有する問題：過剰適合
　多くの３Ｄ－ＱＳＡＲシステムはリガンド化合物群の周辺（グリッド）上に極めて高次元の電子的／立体的／疎水的パラメータ群を構築し、これをＰＬＳで低次元化して線型重回帰式を作る手順を取る。この手順はデータ解析的には問題ないが、初期パラメータが極めて高次元であるために、オーバーフィッテイング（過剰適合）を起こしやいという欠点を持つ。この結果、予測性に問題が残る。
　このような、一般的な３Ｄ－ＱＳＡＲシステムが本質的に有する過剰適合の問題を解決し、さらに、要因解析力の強化を目指して開発されたのがＳＡＲＤＥである。
＊「領域効果」の導入
　一般的にHansch-Fujita法は「置換基効果」によるＱＳＡＲと定義される。３Ｄ－ＱＳＡＲのルーツとも言えるＣｏＭＦＡは「場の効果」によるＱＳＡＲと言われる。これは、Hansch-Fujita法では置換基単位で薬理活性を議論するためであり、一方でＣｏＭＦＡはリガンド化合物群の周辺空間の物理的特性分布を基本として薬理活性を議論するためこのように言われている。
　湯田は「場」そのものが小さな点の集合体であり、これが過剰適合を生み出す原因と考え、この点の見直しを行なった。「点」でなく、ある広がりを有する空間とみなし、これを「領域」と命名した。続いて、薬理活性はこれらの「領域」が個々に有する薬理活性の説明力の線型結合で表されると定義した。即ち、薬理活性をY、個々の領域をDi、その係数をCiとすると、薬理活性Yは以下の式で表される。
　Y　=　ΣCi・Di + Const.
上記式中、Diはリガンド化合物周辺に設定されたある広がりを持った空間であり、先に湯田は「領域」と定義している。
　この「領域」自体の数は極めて少なくなるので、ＣｏＭＦＡ等が有していた過剰適合の問題は解決され、解析結果の予測性も高く保持出来るという特徴を持つ。
　また、「領域」単位に薬理活性への貢献度や方向性が議論可能となるので、要因解析や新規薬物の設計等に大きな情報をもたらすことが出来る。

資料：「領域効果」に基づく３Ｄ－ＱＳＡＲシステム”ＳＡＲＤ”

（注）特許に関しまして：ここで解説される「領域効果に基づく３Ｄ－ＱＳＡＲ」の基本特許は日本および米国特許取得済みです。本特許に関しまして、より詳細な情報がほしい、あるいは本手法に興味がある方は、本特許に当たるか、株式会社インシリコデータに直接お問い合わせください。

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□　マルチカテゴリー予測(スクリーニング）
　　　(Multi-category Prediction (Screening))

★化合物の薬理活性探索アプローチ

　化合物の薬理活性の有無をスクリーニングするアプローチですが、スクリーニング目的と基本的な考えが現在実施されているインシリコスクリーニングと異なります。
　通常のインシリコスクリーニングではあらかじめ薬理活性が設定されており、これに対して多種多様かつ多数の化合物についてその薬理活性の有無を判断します。これに対して、この「マルチカテゴリー予測(スクリーニング）」は、化合物を固定し、多種多様な薬理活性をスクリーニングします。これにより、個々の化合物が有する潜在的な薬理活性を発見する事が可能となります。もちろん、この化合物単位の一連の手順を化合物を変えて順に繰り返すことで、多数の化合物を対象としたインシリコスクリーニングも実施可能となります。
◆「マルチカテゴリー予測(スクリーニング）」の適用目的
　この適用目的の主たるものは以下の３項目となります。
（１）既存化合物資産の活用
（２）多目的ドラグの発見
（３）目的外活性やＡＤＭＥ／毒性のチエック
　スクリーニング実験をＷＥＴで行う場合、一つの薬理活性スクリーニングにかかる費用や手数／時間等を考えるならば、当面必要としない薬理活性で、且つ出るか出ないか分からない薬理活性のスクリーニングに貴重な化合物や手数、時間を使うことは避けたいところです。現実的に前記３項目を目的としたスクリーニングは特別な場合を除いて実施されることは殆どありません。
　しかし、同じ実験をＤＲＹ環境（インシリコスクリーニング）で行う場合は環境が異なり、実施可能となります。

◇化合物は財産です（ＷＥＴ実験）
　・化合物ライブラリーの展開
　現在の創薬ではコンビナトリアルケミストリーやＨＴＳが確立されつつあり、一昔と異なり極めて多種多様かつ多数の化合物のスクリーニングを高速で行うことが可能となっています。
　このようなパワースクリーニングの環境では、化合物の数と種類の多さが創薬の成否に深く関与するようになります。一般的に化合物の合成は様々な観点から創薬における最大の律速段階となります。また、ＷＥＴ実験による証明を最大且つ最高の検証手段と位置付ける以上、スクリーニングに適用可能な多種多様で多数の化合物をいつでも実験できるように持っているか否かが創薬の勝負どころとなります。
　現在では個々の創薬会社が独自の化合物ライブラリーを有し、その化合物数と種類の多様性を競うようになりました。このような化合物ライブラリーの維持管理は大変な費用と手間がかかります。しかし、どんなに多数の化合物をライブラリーとして持っていても、化合物自体は無限大の数だけ存在します。
　純粋にスクリーニング対象としての化合物ライブラリーであるならば、無目的で集められた化合物のヒット率は高くないでしょう。むしろ、必要となった時に合成することなく、すぐにスクリーニングして確認出来るというメリットの方が大きいのではないでしょうか。
◇判別関数が財産です（ＤＲＹ実験）
　ＤＲＹ環境で実施されるスクリーニング、即ち「インシリコスクリーニング」であるならば、実際の化合物を管理する化合物ライブラリーは必要ありません。この場合最も重要なものはインシリコ薬理活性スクリーニングを行う時に必要となる「判別関数」です。即ち、該当する化合物が当該目的とする薬理活性を有するか否かを精度高く予測する判別関数が重要です。
　一般的に、判別関数は薬理活性単位で作成されます。判別関数は既存のものを購入することも出来ますが、少しでも予測精度の高い判別関数を用いる場合は判別関数そのものの構築が必要です。購入した判別関数は競合他社でも使われるし、必ずしも個々の企業様や研究機関様の目的や化合物種に最適化されておりません。一般向けの目的と化合物を用いて作成されており、精度よりは購入と同時にインシリコスクリーニングを行なえるという即効性が目的となります。
・判別関数の構築
　薬理活性単位で判別関数が構築されます。この判別関数自体が、他社との差別化に重要であり、創薬効率向上を実現する極めて重要な財産となります。
　予測精度と予測信頼性の高い判別関数を、自社の化合物を用いて独自に構築する。あるいは他社が集めていない文献上の化合物等も利用することで、他社には存在しない判別関数を持つことが出来ます。この判別関数自体が、他社との競争力の原点であり、会社の貴重な財産となります。
　今後の創薬競争では、効率の良いインシリコスクリーニングを行うための、良質な判別関数の有無が創薬競争の勝敗を決するものとなるでしょう。

株式会社インシリコデータは「マルチカテゴリー予測(スクリーニング）」で用いる判別関数構築のコンサルティングを行います。

*「マルチカテゴリー予測(スクリーニング）」
提案資料
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□　創薬関連分野：「インテグレーテッド概念」の提案

★化合物デザイン時における種々特性の扱い

　化合物とその特性との間には「一元多項」の関係が存在する。これは、化合物の構造式（一元）が決まれば、その瞬間に化合物に関する全ての特性（多項）が一義的に決まるという絶対的なルールである。
　また、もう一つの留意すべき点は、化合物が有する種々の特性間に何の相関関係も無いという事実である。従って、薬理活性、ADME、毒性、物性間に何の相関も無いために、全ての特性を好ましい方向にコントロールすることは至難の技となる。
　創薬や機能性化合物のデザイン時には、化合物構造式とその種々特性との間に存在する二つの特徴、「一元多項対応」および「特性間の非相関性」を考慮することが必要である。創薬では、薬理活性のみならず、ADME、毒性、物性の最適化が求められます。機能性化合物の場合も、目標となる物性のみならず、今後は安全性の観点から生体毒性や、環境に関する生態毒性に対する最適化が重要となります。
　現在実施されている化合物デザイン過程では、最初に薬理活性、機能性化合物分野では目標物性の最適化を行ない、その後に最適化が必要な諸特性についての最適化を行ないます。このような「逐次型」アプローチは化合物の種々特性を個々の特性単位で順番に最適化するもので、創薬が始まった当初から１００年以上にわたり実施されてきた伝統的なアプローチです。
　このような「逐次型」アプローチでは、化合物デザインの手戻り率が高くなり、結果として開発費用や開発時間、開発手順等の膨張の大きな要因となってきました。
　２１世紀の創薬や機能性化合物デザインでは、対象化合物の全特性を同時にコントロールすることが、手戻り率の減少に最も効果のあるアプローチとなります。
　従って、特に創薬においては薬理活性のみならず、ＡＤＭＥ、毒性、物性の諸特性を同時に評価することが、最も効率の良い（手戻り率の低い）創薬の実現に役の立つ考えであることが分かります。
　湯田が提唱する「インテグレーテッド概念」は、創薬の効率化を実現するための考え・概念です。従って、概念だけでは創薬が実施できない。この「インテグレーテッド概念」に基づいた実際の創薬手法が必要である。これが「並列創薬」である。この技術は、化学多変量解析／パターン認識が主たる適用技術となるが、少し前までのコンピュータでは実施困難であった。しかし、近年急速に向上してきたコンピュータパワーに支えられて、実現が可能となりました。

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　データ解析分野

□　データ解析分野：「超球」に基づくデータ解析

★「点」から「一定領域（空間）」への展開

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　混合分野

□　混合分野：「インシリコンビ」
　　　インシリコスクリーニングとコンビナトリアルケミストリーの融合提案

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