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２１世紀の新たな化合物デザイン手法、 　　「並列(統合）インシリコスクリーニング」の提案 本ＨＴＭＬページ内でのキーワードおよび関連語：並列インシリコスクリーニング 　並列創薬、パラレル創薬、統合創薬、インテグレーテッド創薬、インシリコ創薬、In Silico 創薬、並列インシリコ創薬、パラレルインシリコ創薬、統合インシリコ創薬、統合インシリコスクリーニング、インテグレーテッドインシリコスクリーニング、インテグレーテッド概念、インシリコスクリーニング、In Silico スクリーニング、インシリコADMEスクリーニング、インシリコＡＤＭＥ－Ｔスクリーニング、ＡＤＭＥ－Ｔ、ＡＤＭＥ／Ｔｏｘ、複数特性インシリコスクリーニング、インテグレーテッドインシリコスクリーニング、薬理活性－ＡＤＭＥ－Ｔ－Ｐインシリコスクリーニング、単一特性スクリーニング、単一活性インシリコスクリーニング、薬理活性スクリーニング、薬理活性インシリコスクリーニング、ＡＤＭＥ、代謝、生体毒性、生態毒性、化合物規制、ＲＥＡCH、化審法、ＴＳＣＡ、ＨＴＳ、High　Througnput Screening、コンビナトリアルケミストリー、高速インシリコスクリーニング、仮想化合物ライブラリー、化合物マッピング、化合物構造変化性、化合物構造類似性、フォーカスドライブラリー、ドッキング、毒性、安全性、化学多変量解析、化学パターン認識、ケモメトリックス 　「並列（統合）インシリコスクリーニング」とは 　　（株）インシリコデータが提案する「並列（パラレル）／統合（インテグレーテッド）インシリコスクリーニング」とは、化合物の有する複数の化合物特性を同時に考慮しつつ、高速にインシリコスクリーニングすることです。もちろん、高速インシリコスクリーニングでありますので、現在のインシリコスクリーニングが求める極めて多数の化合物スクリーニングを行える事は当然です。 　　これは、湯田が以前より提案してきた「インテグレーテッド（統合）概念１）」を基本とし、この概念を２１世紀のインシリコスクリーニング技術として実現したものです。この「並列（統合）インシリコスクリーニング」により、現在実施されている単一特性（薬理活性）のみのインシリコスクリーニングでは実現不可能であった「化合物（医薬、農薬や機能性化合物等）開発時に必要となる複数の特性を、同時かつ総合的に考察しながら化合物デザインを行う」事が可能となります。 １）「インテグレーテッド（統合）概念」とは、化合物構造とその化合物の有する種々特性は「一元多項」関係にあり、構造式が決まった時点で化合物に関する総ての特性が決まります。この時、特性間での相関関係は殆ど存在しません。従って化合物をデザインする時は、化合物の有する様々な特性を「同時かつ総合的」に考察することが必要であるという基本概念です。 　化合物開発を取り巻く環境の変化から「（薬理活性）インシリコスクリーニング」とその現状。そして、「並列（統合）インシリコスクリーニング」の導入 　化合物開発競争の激化と変化 　現在、新規化合物の開発研究はその困難さが急速に高まっております。これは、 ・市場規模が国内のみならず世界的レベルまで拡大 （世界的大企業との競争に打ち勝つことが必須となります） ・開発費用の膨張に対する対応の必要性 　（開発設備投資の最小化と投資効果の最大化が求められます） ・開発期間の短縮による、市場占有等のチャンスと機会の創出 ・開発時に考慮すべき事項の増大 （ＡＤＭＥ等の代謝関連事項、生体毒性、さらには環境を意識した生態毒性等） ・政府規制の増大と強化 （最近は環境関連の化合物規制が強化・拡大しております） 等の様々な項目に及び、従来から実施されてきた伝統的な化合物開発手法の継承や改良では、以上のような時代の変化や新たな要求に応えることは非常に困難となりつつあります。今後は、現在実施されている従来手法とは発想の異なる、全く新規、かつ強力な化合物開発手法が求められるようになります。 　ＨＴＳやコンビナトリアルケミストリーから 　　薬理活性インシリコスクリーニングへ 　　極めて多数の化合物を高速でスクリーニングすることは、化合物の開発研究にとり極めて効果的かつ重要なことです。実際の実験を伴うＷＥＴ系の化合物高速スクリーニング手法としてＨＴＳ（High Throughput Screening）が開発され、従来とは数ケタも異なるスピードでの化合物スクリーニングが実用化されています。また、ＨＴＳの進歩に伴い、多数の化合物の高速合成手法としてコンビナトリアルケミストリーが展開されてきました。 　極めて多数の化合物をスクリーニング出来るＨＴＳとコンビナトリアルケミストリーの組み合わせは化合物開発に極めて大きな効果と変化をもたらしました。しかし、１化合物あたりのスクリーニング費用が小さいとしても、数が大きくなればスクリーニング費用も膨大になります。ＨＴＳといえども、無限数存在する化合物のスクリーニングは不可能であるし、非効率的であることは明白です。さらに、ＨＴＳでのヒット率の低さが大きな問題となりました。 　ＨＴＳのヒット率向上へのアプローチとして、ＨＴＳ実行の前にプレスクリーニングを行うことが考えられます。このプレスクリーニングとして実際の化合物を必要とせず、極めて多数の化合物をスクリーニング出来るインシリコスクリーニングが適用されました。 　薬理活性探索を目的とした、単一目的インシリコスクリーニングの創薬や化合物デザイン上での限界 　　現在実施されているインシリコスクリーニングは、元々薬理活性探索を目的として開発されたドッキング手法が適用されております。従って、このドッキングによるインシリコスクリーニングでは手法としての基本原理上より、薬理活性のみが探索ターゲットとなります。コンピュータの計算能力は急速に向上していますが、スクリーニングの特性上、対象とする化合物数も膨大であり、ドッキングそのものの精度向上を目指すと計算時間も増えてきます。このため、少しでもドッキングの負担を軽減するべく、化合物のマッピング(Focused Library等）を行うことで化合物の重複を避け、より少ない化合物をスクリーニングしても、実質的により広範囲な化合物群のスクリーニングを行ったのと同等の効果を実現する等の工夫が現在の主流となりつつあります。 　しかし、ドッキングによるインシリコスクリーニングが適用できるターゲット特性は、その基本原理上より薬理活性のみとなります。２１世紀の時代が求めるインシリコスクリーニングは、より複雑かつ多様な情報を総合的、かつ高速に処理出来ることが求められます。 複数の特性探索を目的とした、 　「並列（統合）インシリコスクリーニング」 　　先の化合物開発競争の激化と変化でまとめましたように、今後の新規化合物の開発研究では単に多数化合物のスクリーニングを行うのみならず、そのターゲット特性として薬理活性以外の様々な特性を同時に評価しつつ総合的な判断を行う事が求められます。 　　即ち、薬理活性のみならず、ＡＤＭＥ、毒性（安全性）、物性等を含めた総合的なインシリコスクリーニングが必要です。「並列（統合）インシリコスクリーニング」は、このような複数の特性をターゲットとしてインシリコスクリーニングを行うことです。従って、「並列（統合）インシリコスクリーニング」を実行するためには薬理活性以外の様々な特性をスクリーニングターゲットとすることが可能な技術であることが必須となります。 　　現在実施されているドッキングによるインシリコスクリーニングでは基本原理上から薬理活性以外の特性をスクリーニングターゲットとすることは出来ません。２１世紀の創薬や機能性化合物開発で必要となる化合物に関する多くの特性を直接スクリーニングターゲットとすることが可能な技術としてケモメトリックス研究分野で展開されている化学多変量解析／パターン認識があります。 　化学多変量解析／パターン認識技術を適用することで「並列（統合）インシリコスクリーニング」が実現されます。これは、手法としての基本原理上、探索目的ターゲットとして化合物の総ての特性をターゲットとすることが可能なためです。さらに、化学多変量解析/パターン認識によるインシリコスクリーニングの実行速度がドッキング等と比較して極めて高速であるという特徴もあります。 　　新規化合物開発環境の時代的変化が「並列（統合）インシリコスクリーニング」を必要とするようになりました。また、最近のコンピュータＣＰＵパワーの向上が、ＰＣレベルでの「並列（統合）インシリコスクリーニング」の実施を実用的レベルで可能としました。 株式会社インシリコデータは、２１世紀の化合物開発において必須技術となる「並列（統合）インシリコスクリーニング」に関するコンサルタントを行います。 　「並列（統合）インシリコスクリーニング」概要 「インテグレーテッド概念」とは 「並列（統合）インシリコスクリーニング」とは 「並列（統合）インシリコスクリーニング」へのアプローチ 追加／参考資料